D Pedro Julio Jiménez Serrano. Técnico especialista en prótesis dental. Miembro comité científico Gaceta Dental. Director revista SOPRODEN 1993-1998. Estudiante de Odontología Universidad Complutense de Madrid / Dr. Juán Carlos Vara de la Fuente. Médico Estomatólogo. Miembro comité científico Gaceta Dental. Madrid

Palabras clave
Bisfosfonato, osteonecrosis maxilar, ONJ, Alendronato, Ibandronato.

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Resumen
El aumento de prescripciones de bisfosfonatos como prevención de la osteoporosis en la menopausia, o para prevenir las hipercalcemias malignas en ciertos tipos de cáncer, se ha relacionado con el desarrollo de los casos de osteonecrosis en los maxilares

Key words
Bisphosphonate, osteonecrosis jaws, ONJ, Alendronate. Ibandronate

Abstract
The increase of bisfosfonates" prescriptions as prevention of the osteoporosis in the menopause, and to prevent bone complications and to treat malignant hypercalcemia in certain types of cancer, they have precipitated the development of osteonecrosis of the jaw.

Introducción
Los bisfosfonatos o bifosfonatos, antes denominados difosfonatos, son un grupo de fármacos análogos del pirofosfato inorgánico y son los fármacos más empleados en los procesos el los que hay que corregir la resorción ósea, la enfermedad de Paget (osteítis deformante), la osteoporosis relacionada con la menopausia y las metástasis óseas en el tratamiento de hipercalcemias en ciertos tipos de cáncer.

Son análogos estructurales del pirofosfato en el que se sustituye un enlace P-O-P por un enlace P-C-P más resistente a la hidrólisis encimática de las fosfatasas alcalinas. Debido a su similitud presenta gran afinidad para unirse con la hidroxiapatita de hueso evitando su disolución.

Su estructura molecular muestra tres dominios funcionales. El dominio P-C-P que se considera el gancho de unión al compuesto mineral. Una cadena lateral R1 que es el determinante de la unión a la hidroxiapatita y un tercer dominio constituido por la cadena R2 le confiere la potencia de unión al mineral óseo.

Estos medicamentos se caracterizan por su alta actividad antirresortiva y son fáciles de identificar pues todos terminan en “dronato”.

Hay una primera generación etidronato y clodronato; una segunda generación, tiludronato, pamidronato y alendronato, y una tercera, risendronato, ibandronato y zolendronato.

Metabolismo del calcio
No se puede pasar por alto el metabolismo del calcio, y sin duda merece un capítulo aparte, pues además de ser fundamental en la composición de las piezas dentales es el elemento más abundante en el cuerpo humano y el quinto en la biosfera.

El 99% se encuentra en el hueso y el otro 1% restante ejerce importantes funciones estando regulado por cuatro órganos o sistemas. Aparato digestivo con absorción intestinal activa y pasiva, riñón con reabsorción tubular, eliminación renal y síntesis de 1,25 hidroxivitamina D en el túbulo renal, hueso y glándulas paratiroides en la movilización del calcio depositado en el hueso.

La paratohormona (PTH) favorece la síntesis del 1,25 hidroxicolecalciferol por un mecanismo de retroacción y por consiguiente la absorción intestinal de calcio potenciando el número y la actividad de los osteoclastos y la reabsorción tubular, estos tres mecanismos sinérgicos aumentan el calcio sérico e inhiben su secreción.

El calcio se toma por la dieta normal o como suplemento en alguna de sus sales, pero al necesitar transportador es saturable con una cantidad diaria de 500 a 1.000 mg y debe suministrarse conjuntamente con vitamina D, cuya forma activa es el calcitrol para mejorar su absorción intestinal manteniendo la concentración de calcio y favoreciendo la mineralización del esqueleto.

La calcitonina es un polipéptido de 32 aminoácidos segregado por las células c del tiroides, su acción es opuesta a la PTH pues reduce la calcemia, aumentando la eliminación del calcio por la orina, estando también indicada en los casos de osteoporosis, hipercalcemias y enfermedad de Paget.

Es importante cuando hablemos del calcio tener claros los términos “resorción” ósea, “absorción” intestinal, “reabsorción” tubular y el de “adsorción” como fenómeno superficie “absorción de los bisfosfonatos a los cristales de hidroxiapatita” dando lugar a confusión, tanto es así que incluso en algunas publicaciones podemos encontrarlos mal utilizados.

Mecanismos de acción
El hueso es un ente dinámico en constante renovación que se compone de un proceso de resorción ósea, realizado por los osteoclastos y un proceso de formación ósea realizado por los osteoblastos en lo que se denomina unidad multicelular básica.

Los bisfosfonatos disminuyen la resorción, predominando de esta forma la formación de hueso y consiguiendo un balance positivo de calcio en cuanto a la ganancia ósea. Interfieren en los procesos bioquímicos de los osteoclastos impidiendo su fijación a la superficie ósea de resorción perdiendo actividad el borde festoneado y el ensamblaje citoesquelético.

Los bisfosfonatos nitrogenados inhiben las encimas de la vía del mevalonato, en concreto la farnesilpirofosfato-sintetasa, de la síntesis del colesterol, siendo los osteoclastos inducidos a la apoptosis.

Los bisfosfonatos no nitrogenados son incorporados a los análogos no hidrolizables del ATP haciéndose citotóxicos y bloqueando la función del osteoclasto hasta su destrucción.
Este mecanismo tiene lugar a tres niveles:
A nivel molecular incorporándose a la célula como análogos no hidrosolubles del ATP inhibiendo las encimas ATP-dependientes. Los bisfosfonatos nitrogenados (Alendronato y Risedronato) son más potentes inhibiendo la vía del mevalonato necesario para la síntesis celular que realizan los osteoblastos.

A nivel celular no sólo inhiben la actividad osteoclastica, también su número por apoptosis precoz.

A nivel de regulación de la función celular de la producción de los factores inhibidores de los osteoclastos. También está descrito un efecto analgésico en pacientes oncológicos con metástasis óseas, probablemente por el posible efecto reparador de las lesiones, al menos inicialmente.

Usos terapéuticos y vías de administración
Los bisfosfonatos administrados por vía intravenosa (IV) son usados principalmente en el ámbito hospitalario para tratamientos oncológicos, hipercalcemias malignas de las metástasis óseas de los tumores del cáncer de mama, próstata y pulmón y en las lesiones del mieloma múltiple. Primero se utilizó el Pamidronato y en 2002 se empezó a usar también el Ácido Zolendrónico, y también se usa por (IV) aunque menos extendido el Clodronato.

Los bisfosfonatos administrados por vía oral (VO) están indicados en la osteoporosis generalmente relacionada o consecuencia de la menopausia. También en la enfermedad de Paget, osteoporosis imperfecta en niños y osteopenia.

De los bisfosfonatos disponibles en España para la administración por vía oral, el Alendronato, Etidronato, Risedronato, Ibandronato y Tiludronato. Los más utilizados, especialmente el Alendronato, en administración semanal y últimamente el Ibandronato en administración mensual.

ETIDRONATO C2H8O7P2 (Figura 1)
Fue el primer bisfosfonato comercializado para el tratamiento de la osteoporosis, induce al aumento de la densidad mineral ósea (DMO), tanto en la columna como en la cadera. Hay varios estudios que indican la disminución en la incidencia de fracturas vertebrales pero parece no prevenir las de cadera.

RISEDRONATO C7H11NO7P2
(Figura 2)

Incrementa la (DMO) en todas las regiones analizadas y ayuda a reducir la incidencia de las fracturas vertebrales y de cadera, aunque algunos estudios indican que de forma algo menor que el Alendronato.

TILUDRONATO C7H9ClO6P2S (Figura 3)
Es utilizado principalmente en el tratamiento de la enfermedad de Paget, osteitis deformante.

ALENDRONATO C4H13NO7P2
(Figura 4)

Es el bisfosfonato más ampliamente recetado en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, incrementando la (DMO) y reduciendo la incidencia tanto de fracturas vertebrales, de cadera y periféricas.

Se puede administrar en dosis diaria de 10 mg o semanal de 70 mg, la dosis semanal es lógicamente más cómoda y presenta mejor tolerancia digestiva y con respuesta similar en los marcadores bioquímicos de remodelado óseo.

Farmacodinamia, acción y mecanismo
del alendronato

El principio activo de la preparación farmacéutica es Ácido Alendrónico en forma de sal trihidrato sódico. El Alendronato sódico al igual que otros bisfosfonatos, es un análogo estructural del pirofosfato en el que sustituye el enlace P-O-P por un enlace P-C-P más resistente a la hidrólisis encimática. Debido a esta similitud presenta gran actividad para unirse a la hidroxiapatita del hueso. Una vez fijado al hueso impide tanto la disolución de los cristales de hidroxiapatita como la resorción ósea por parte de los osteoclastos, al disminuir su actividad. Se desconoce su mecanismo de acción actuando preferentemente en las zonas de unión al hueso de los osteoclastos, no afectándose la unión pero sí la pérdida de su borde en cepillo y de la actividad.

El Alendronato es un inhibidor muy potente de la resorción ósea de hasta mil veces más que el Etidronato y muy selectivo pues apenas inhibe la formación y crecimiento de los cristales de fosfato cálcico. Las dosis de Alendronato que inhiben la mineralización ósea son hasta 6.000 veces mayores a las que inhiben la resorción por lo que es muy poco probable que el Alendronato dé lugar a osteomalacia.

Farmacocinética Ladme
LIBERACIÓN: La salida del fármaco o principio activo de la forma farmacéutica, cuyo excipiente es lactosa, se realiza en los primeros tramos del tubo digestivo.

ABSORCIÓN: Se absorbe con gran dificultad por vía oral presentando una biodisponibilidad media del 0,64 % en ayunas para dosis entre 5 y 40 mg, los alimentos disminuyen la absorción en torno al 40% sobre todo los lácteos. Otros alimentos como el zumo de naranja o el café disminuye la biodisponibilidad hasta el 60%.

DISTRIBUCIÓN: Su unión a proteínas plasmáticas es el 78% y tras la administración oral se produce una rápida distribución transitoria a los tejidos blandos acumulándose el 50% de la dosis absorbida en el hueso, eliminándose el resto. El volumen de distribución en el estado estacionario está en torno a los 28 litros.

METABOLISMO: Se desconoce si el Alendronato es metabolizado por el organismo.

ELIMINACIÓN: La fracción de Alendronato no absorbido se elimina inalterada por las heces. El Ácido Alendrónico se elimina inalterado por orina. El aclaramiento renal es de 71 ml/m. Las concentraciones plasmáticas disminuyen un 95% en las 6 primeras horas al administrar una dosis de 10 mg por vía parenteral mientras que la semivida de eliminación ronda las 72 horas. Desde el hueso también hay una eliminación residual muy lenta al sufrir este la resorción siendo la semivida de eliminación del hueso superior a 10 años.

Dado que el Alendronato se elimina por orina, en casos de insuficiencia renal se podría producir una acumulación del medicamento.

Interacciones
Es mejor tomarlo con el estómago vacío, con un gran vaso de agua, ingiriéndolo entero sin masticar y sin mezclarlo con alimentos, especialmente lácteos.

Al ser el Alendronato un fármaco hipocalcemiante hay que tener precaución con otros fármacos que puedan disminuir la calcemia como los aminoglucósidos.

El aluminio y el magnesio presente en algunos antiácidos disminuyen la biodisponibilidad del Alendronato formando complejos insolubles por lo que se recomienda distanciarlos al menos 2 o 3 horas.

Con el Naproxeno podría potenciar la probabilidad de padecer úlcera. Por regla general hay que tener especial atención con el tratamiento simultáneo con Alendronato y AINEs.

Con la Ranitidina se han descrito aumentos del doble en la biodisponibilidad del Alendrónico en administración conjunta por lo que hay que distanciarla al menos 30 minutos.

Los suplementos de calcio y hierro interaccionan en términos farmacocinéticos disminuyendo la biodisponibilidad del Alendronato por formación de complejos insolubles, por lo que se recomienda distanciarlos más de 2 horas.

Reacciones adversas
El Alendronato suele ser bien tolerado no produciendo, normalmente, reacciones adversas aunque se han descrito ocasionalmente algunas alteraciones digestivas, osteo-musculares y alérgico-dermatológicas con escasa relevancia epidemiológica.

La osteonecrosis de la mandíbula también nombrada con el acrónimo ONJ (Osteonecrosis of the Jaw) se encuentra referenciada como reacciones adversas comunicadas, normalmente asociadas a extracciones dentales, infecciones locales, endodoncias y cirugías orales, especialmente en pacientes con cáncer que estaban recibiendo tratamiento IV de bisfosfonatos y que también habían recibido quimioterapia y corticosteroides. Por lo que en pacientes de riesgo concomitante (cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides y escasa higiene bucal) antes de empezar el tratamiento con bisfosfonatos deben realizar una revisión dental con odontología preventiva.

En el año 2003 cirujanos orales y maxilofaciales fueron los primeros en comunicar casos clínicos en los que pacientes expuestos a bisfosfonatos presentaban problemas de cicatrización en hueso expuesto de la región maxilofacial. La advertencia, en la actualidad, aparece en la ficha de los medicamentos como “se ha comunicado osteonecrosis de mandíbula…”, la ficha del Alendronato en su presentación farmacéutica tiene fecha de aprobación/revisión marzo de 2003.

IBANDRONATO C9H23NO7P2 (Figura 5)
El Ibandronato sódico (monohidrato, siendo el principio activo el Ácido Ibandronico) está empezando a ser recetado en vez del Alendronato pues presenta algunas ventajas de cara a la paciente posmenopáusica, pues con una acción y mecanismos similares al Alendronato presenta una farmacocinética bastante más favorable lo que permite una sola dosificación de 150 mg al mes. Su absorción es rápida en la zona superior del tubo digestivo tras su administración oral observándose concentraciones plasmáticas máximas en torno a la hora tomándolo en ayunas y guardando el ayuno al menos una hora no desciende la biodisponibilidad de manera relevante.

Su distribución presenta una unión muy alta a proteínas plasmáticas teniendo un volumen de distribución de 150 litros.

En cuanto al metabolismo y eliminación son similares al Alendronato aunque con pequeñas diferencias.

La ficha del medicamento es de marzo de 2006; también advierte en el apartado de precauciones “Cirugía dental. Se han descrito casos de osteonecrosis en pacientes tratados con Bisfosfonatos parenterales (Pamidronato, Zolendronato) sometidos a intervenciones dentales invasivas”.

TARJETA AMARILLA (Figuras 6 y 7)
Es un importantísimo elemento de trabajo del centro de farmacovigilancia de las respectivas Consejerías de Sanidad de cada comunidad autónoma. Se presenta como documento de respuesta por correo, similar en la forma a los de respuesta comercial, es de color amarillo intenso, de ahí su nombre. En la tarjeta amarilla con total confidencialidad el profesional sanitario debe notificar la sospecha de reacción adversa a un medicamento incluidos vacunas, medicamentos publicitarios, radio fármacos, plantas medicinales, fórmulas magistrales, medicamentos homeopáticos y gases medicinales.

Hay que notificar en la primera línea el fármaco que se considere más sospechoso de haber producido la reacción adversa y a continuación otros que hayan sido administrados al paciente, incluso la automedicación tomada en los meses anteriores, no dejando de notificarlo aún desconociendo parte de la información.

Estas tarjetas amarillas son de fácil acceso en cualquier oficina de farmacia, pudiendo también notificar de forma electrónica en los sitios que cada comunidad autónoma tiene disponibles en la red. En la Comunidad de Madrid la notificación electrónica puede realizarse en: https://www.seguridadmedicamento.sanidadmadrid.org.

Es muy importante que todos los profesionales de la salud sean conscientes de la importancia que tiene comunicar las reacciones adversas a los centros de farmacovigilancia, pues son los responsables de la recogida de estas reacciones para poder realizar un correcto estudio epidemiológico.

Conclusiones
Es muy importante la concienciación por parte del odontólogo, que la boca es parte inseparable del organismo y que no puede tratarse como algo aislado pues no sólo tiene repercusión en el resto del cuerpo lo que hagamos en ella, también en sentido opuesto, pueden repercutir en la boca tratamientos médicos encaminados a tratar dolencias que en principio pudieran no estar relacionadas.

La historia no puede reducirse a un odontograma más o menos descriptivo, debe ser una historia médica completa, especialmente antes de una intervención por pequeña que pueda parecer, con una anamnesis perfectamente conducida, pues un paciente no tiene porqué conocer que elementos pueden o no ser trascendentes.

En pacientes que fueran a empezar tratamiento con bisfosfonatos es recomendable un examen odontológico y realizar las extracciones o tratamientos quirúrgicos, incluidas las endodoncias, con tiempo suficiente para una correcta cicatrización.

En pacientes que estén o hayan recibido tratamiento con bisfosfonatos hay que buscar las alternativas no quirúrgicas que mejor se adapten a cada caso, con especial atención a no causar daño tisular, pues un simple daño en la mucosa gingival al colocar un dique de goma, puede dar lugar a inflamación con posibilidades de desarrollar osteonecrosis.

Como en casi todas las patologías, la prevención es la mejor manera de evitarlas, y especialmente en el desarrollo de ONJ. Conviene que recordemos que como en cualquier otro ámbito y no sólo en la odontología, todo lo que hagamos antes será prevención y lo que digamos después serán excusas.

Agradecimientos
A los doctores Fernando de Andrés y María Ángeles Moro, profesores de Farmacología de la UCM, y al doctor Luis Collado, profesor de Patología Médica de la UCM, por enseñarnos a ver en la boca más allá de los dientes.

Correspondencia
pedrojulio@tecnodental.com.

Bibliografía
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