D.ª Soledad de Zuasnabar Brebbia. Licenciada en Odontología. Alumna de Doctorado en la Universidad del País Vasco (UPV/EHU). Ex concurrente al Servicio de Cirugía. Maxilo-Facial del Hospital de Emergencias / Dra. Clemente Álvarez. Ex odontóloga concurrente al Servicio de Sala de Guardia de la Facultad de Odontología de la Universidad Nacional de Rosario. Argentina.

Resumen
Objetivos: Evaluar la efectividad de la pilocarpina para reducir la xerostomía en pacientes adultos con terapia radiante por cánceres de cabeza y cuello.

Criterios de selección: Ensayos clínicos controlados (CCT) y ensayos controlados aleatorizados (RCT) que compararon placebo con administración oral de pilocarpina, y una guía de Práctica Clínica.

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Resultados principales: treinta y cinco estudios fueron elegibles y doce utilizables. Total: 880 pacientes. Intervenciones evaluadas: administración de pilocarpina 5 mg (de 5 a 15 mg) 3 veces/día y comparación con placebo, administración de pilocarpina al grupo tratamiento y la no administración al grupo control, comparación entre administración de pilocarpina y betanecol y su efecto combinado, y administración de pilocarpina al comienzo de la terapia radiante y administración una vez comenzada la misma.

Los resultados fueron dispares, unos encontraron mejoras en la sintomatología de pacientes tratados con pilocarpina y otros no observaron diferencias significativas. La mayoría de los estudios no observaron diferencias significativas en el incremento del flujo salival. Los efectos colaterales variaron de leve a moderado.

Conclusiones: La administración de pilocarpina al comienzo de la terapia radiante podría reducir la sintomatología provocada por la xerostomía inducida por radiación. Sin embargo no se encontraron diferencias estadisticamente significativas en el incremento del flujo salival. Varios estudios analizaron un número reducido de pacientes lo que limitó la fuerza de la evidencia encontrada.

Introducción
La salivación normal es un requisito fundamental para mantener la salud oral gracias a sus importantes contribuciones a los mecanismos de defensa de la cavidad oral. La disminución de saliva puede llevar a la aparición de caries dentales y una serie de trastornos en la mucosa oral, tales como erosiones, ulceraciones graves (mucositis), sensación de ardor, infección fúngica en la boca (candidiasis oral, muguet), etc.

La disminución de saliva puede ser causada por diferentes factores, entre los más conocidos están el síndrome de Sjögren, la administración de algunos fármacos y la terapia radiante para tratar cánceres de cabeza y cuello.

El tratamiento de los tumores malignos con radioterapia se ha tornado cada vez más efectivo, pero se asocia con efectos secundarios a corto y largo plazo. Entre los efectos secundarios agudos clínicamente importantes se encuentran los trastornos en la función e integridad de la boca. Estas complicaciones, inducidas por las enfermedades y sus tratamientos, también pueden producir molestias y dolor en la boca, nutrición deficiente, retraso en la administración de los fármacos, estancias hospitalarias prolongadas, costos elevados y, en algunos pacientes, infecciones potencialmente mortales. Las complicaciones orales todavía son una fuente principal de enfermedades, a pesar de la utilización de una gran variedad de agentes para su prevención.

La pilocarpina es un agente parasimpaticomimético que se une a los receptores muscarínicos y ejerce un amplio espectro de efectos farmacológicos entre los que se encuentran la estimulación de las glándulas salivares, lagrimales y sudoríparas. Se han realizado numerosos estudios sobre la xerostomía o sobre la pilocarpina, sin embargo de entre todas las revisiones encontradas utilizando el término de búsqueda xerostomía, muy pocas se centran en su prevención o manejo directo por medio de fármacos que estimulen la salivación en pacientes sometidos a terapia radiante para tratar un cáncer de cabeza y cuello.

Se han publicado varias revisiones tradicionales donde se presenta una discusión general sobre los efectos secundarios orales provocados por la quimioterapia y la radioterapia (13, 14, 15, 16, 17, 18, 19) pero sin centrarse en la xerostomía, sus síntomas, consecuencias y posible tratamiento con pilocarpina oral, en pacientes irradiados por un cáncer de cabeza y cuello, en una revisión sistemática de la literatura.

Objetivo
Evaluar la efectividad de las intervenciones que incluyen la administración de pilocarpina oral, y su comparación con la administración de otra droga activa, placebo, o no intervención, para reducir la xerostomía en pacientes adultos que reciben terapia radiante para tratar cánceres de cabeza y cuello.

Criterios para la valoración de los estudios de esta revisión

Tipos de estudios
Se seleccionaron los estudios que cumplían con los siguientes criterios: diseño del estudio: ensayos clínicos controlados [Controlled Clinical Trial (CCT)] y ensayos controlados aleatorizados [Randomized Controlled Trial (RCT)] que compararon un placebo con la administración oral de pilocarpina. Además se incluyeron dos estudios de casos y controles prospectivos (estudios realizados también como ensayos clínicos controlados pero cuyos textos completos no pudieron ser recuperados), y una guía de Práctica Clínica.

Tipos de participantes
Cualquier persona adulta (de más de 19 años) con xerostomía inducida por terapia radiante para tratar un cáncer de cabeza y cuello.

Tipos de intervención
Agentes activos: pilocarpina administrada por vía oral.

Control: puede ser placebo o ningún tratamiento u otra intervención activa.

Tipos de medidas de resultado
En esta revisión se incluyeron especialmente los siguientes resultados:

• Incremento o no de saliva en reposo.
• Incremento o no de saliva estimulada.
• Mejora o no de la sintomatología asociada a la xerostomía incluyendo calidad de vida.

Estrategia de búsqueda para la identificación
de los estudios

La búsqueda intentó identificar la mayor cantidad posible de ensayos clínicos controlados y aleatorizados relevantes. Se realizaron búsquedas en:
• La Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (desde 1996 hasta agosto de 2007).
• En el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (The Cochrane Central Register of Controlled Trials) (desde 2001 hasta agosto de 2007).
• MEDLINE (desde 2001 hasta agosto de 2007).
• LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) (todas las existentes hasta la fecha).
• BBO (Bibliografía Brasileña de Odontología) (todas las existentes hasta la fecha).
• Guideline (todas las existentes hasta la fecha).

Tabla 1. Grados de recomendación

Además se realizó la búsqueda de los textos completos en las mismas bases de datos y en la Biblioteca de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU). La búsqueda se limitó a pacientes adultos (mayores de 19 años) y no se discriminó por idioma de publicación. Las últimas búsquedas se realizaron en agosto de 2007.

Se realizaron estrategias de búsqueda sensibles a cada base de datos por medio de combinación de texto libre y términos Mesh. Se partió del modo de Pregunta PICO:
Paciente adulto con cáncer de cabeza y cuello, con xerostomía inducida por tratamiento radiante. ¿El tratamiento con pilocarpina oral, aumenta la secreción salivar y mejora los síntomas de la xerostomía?

MEDLINE
Utilizando Pubmed, procediendo primeramente a la búsqueda de los términos mesh:
— “Xerostomia”.
— “Pilocarpine”.

El término “Pilocarpine” se utiliza tal cual y el de “Xerostomia” se limita en la misma búsqueda en Mesh, a “therapy”.

Como resultado se obtienen: 128 estudios.
— Se procedió a utilizar los “clinical queries”.

Utilizando la categoría “therapy” con el límite: “narrow, specific search”.

De esta manera se recuperaron 28 artículos.

Finalmente se procedió a limitar la búsqueda a:
— “Humanos”.
— “Adultos” (mayores de 19 años).
— “Documentos publicados en los últimos 5 años”.

De esta manera se recuperaron 11 documentos (con la estrategia de búsqueda que se indica a continuación) :
(“Pilocarpine”[MeSH] AND “Xerostomia/therapy”[MeSH]) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract])) AND “adult”[MeSH Terms] AND “humans”[MeSH Terms] AND “2001/03/17 09.47”[PDAT] : “2007/08/12 09.47”[PDAT]

GUIDELINE
Se realizó una primera búsqueda utilizando el término “xerostomía”, apareciendo 12 documentos. Seguidamente se procedió a limitar de forma similar a la búsqueda anterior para reducir los documentos encontrados a los que mejor respondan al grupo poblacional que se pretende estudiar, quedando definida la búsqueda a:
— Keyword: xerostomia.
— Treatment/Intervention: pilocarpine.
— Age Range: Adult (19 to 44 years), Aged (65 to 79 years), Aged, 80 and over, Middle Age (45 to 64 years).

Recuperándose 2 documentos, de los cuales sólo se ajusta a los objetivos de esta revisión uno de ellos:
Symptomatic treatment of radiation-induced xerostomia in head and neck cancer patients. Program in Evidence-based Care – State/Local Government Agency [Non-U.S.]. 1998 Oct 15 (revised 2004 Mar). 11 pages. NGC:003526

COCHRANE
Se realizó una primera búsqueda por término mesh “Xerostomia” y luego “pilocarpine”, utilizando el primer término “xerostomía”, “AND” y el segundo término “pilocarpine” se procedió a realizar la búsqueda por documentos.

De esta forma aparecían:
— En La Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (1 de 2.507).
— En el Registro de Ensayos Clínicos Iberoamericanos (2 de 2996).

La revisión sistemática recuperada resultó contener título y objetivos que no se corresponden con los de este trabajo de revisión por lo que quedó excluida.

En “The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)” aparecieron 65 de 470.139.

Para este grupo de documentos se procedió a limitar la búsqueda a los últimos 5 años, siguiendo el criterio utilizado en las búsquedas anteriores, y se recuperaron 21 documentos (Criterio de búsqueda: xerostomia and pilocarpine. 2001 hasta la fecha).

LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud)
Se utilizó el texto de búsqueda: “xerostomia AND pilocarpina”. Se recuperaron 4 documentos.

BBO (Bibliografía Brasileña de Odontología)
Se utilizó también el texto: “xerostomia and pilocarpine”. Se recuperó un documento, una tesis.

En total, y luego de aplicar las estrategias de búsqueda mencionadas, con las limitaciones especificadas, se recuperaron 35 documentos. Nueve de estos se encontraron duplicados (aparecían en más de una base de datos). Catorce documentos fueron excluidos por diversas razones, generalmente debido a que el objetivo del estudio no se ajustaba a los criterios de la revisión, que partían de una población diferente a la aquí establecida, que administraban la pilocarpina por vías diferentes a la oral o que carecían de los datos necesarios para un correcto análisis (ejemplo: carencias al describir la cantidad de individuos analizados).

Los documentos incluidos fueron analizados buscando sus textos completos en la red y en la Biblioteca de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU), sin embargo, y debido al escaso número de documentos recuperados que se ajustaron a los criterios de esta revisión, también fueron incluidos algunos resúmenes con datos suficientes que no pudieron ser recuperados en su forma completa.

Las fechas de las revisiones más recientes fueron de agosto de 2007.

Métodos de la revisión
Se revisaron los títulos y los resúmenes de cada uno de los documentos recuperados con los criterios de búsqueda establecidos y detallados más arriba. Se obtuvieron los textos completos de los estudios que parecían cumplir con los criterios de inclusión y de aquellos en los que los datos suministrados en el título o resumen eran insuficientes para tomar una decisión clara. Se analizó cada documento para verificar su inclusión de acuerdo al objetivo del ensayo, el diseño del estudio, la población objeto y la intervención realizada.

Se realizó una evaluación de calidad siguiendo los criterios de la escala Oxford (Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence), escogiéndose sólo los estudios que alcanzaran el nivel A (Grades of Recommendation) (Como la cantidad de estudios era reducida se incluyeron también tres estudios de nivel B, por lo general extrapolaciones del nivel 1) (Tabla 1).

En el Anexo 1 se presentan las características de los diseños, de los participantes, de las intervenciones, comparaciones, resultados y conclusiones de los estudios incluidos, como así también el grado de recomendación de cada uno.

El dolor se evaluó con escalas analógicas (VAS), se realizaron cuestionarios sobre sintomatología subjetiva y se realizaron mediciones del flujo salival (saliva en reposo y saliva estimulada).

La Guía de Práctica Clínica fue evaluada por medio de AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation) (31), con la guía de Evaluación Crítica de la Calidad de las Guías de Práctica Clínica, analizando cada uno de los 23 puntos señalados y expresando el grado de recomendación final (ver Anexo 2).

Descripción de los estudios

Características de los ensayos
Hubo 35 estudios que fueron recuperados con los criterios de búsqueda establecidos, de éstos, 9 se encontraban duplicados (se recuperaron en más de una base de datos) y otros 14 fueron excluidos por las siguientes razones:
• La forma de administración de la pilocarpina difería de la vía oral (comprimidos o tabletas) que se incluía en la revisión —dos ensayos aleatorizado a doble ciego que utilizaron la pilocarpina en spray o colutorio dental (25, 26)—.
• Los participantes eran diferentes a los considerados en la revisión (paciente con cáncer de cabeza y cuello con xerostomía inducida por tratamiento de radioterapia). Dos documentos: 1 ensayo clínico aleatorizado a doble ciego con placebo, pacientes sanos con xerostomía inducida por opioide (24). Un estudio controlado con placebo que parte de una población de pacientes con Síndrome de Sjögren (22).
• Objetivos de estudio, análisis de resultados y mediciones diferentes —una Guía de Práctica Clínica (27) y 9 ensayos, (20) (21)—.

De los 12 estudios incluidos, todos presentaron datos sobre la administración de pilocarpina oral en pacientes con cáncer de cabeza y cuello con síntomas de xerostomía inducida por la terapia radiante.

Características de los participantes
Todos los estudios analizados incluyeron pacientes adultos (más de 18 años) con cáncer de cabeza y cuello y xerostomia inducida por tratamiento de radioterapia. Por lo general los estudios indicaron la dosis de radiación total, variando en un rango que va desde los 35 Gy hasta los 75 Gy, siendo por lo general mayor 50 Gy, e involucrando ambas glándulas parótidas y submaxilares (por lo general el requisito fue que el campo de radiación incluyera al menos la mitad de las glándulas salivares mayores). En total participaron 880 pacientes.

Características de las intervenciones
Los 12 estudios utilizables presentaron datos sobre la administración de pilocarpina oral en pacientes con cáncer de cabeza y cuello con síntomas de xerostomía inducida por la terapia radiante. En 6 de estos estudios las intervenciones evaluadas fueron administración de pilocarpina 5 mg (de 5 a 15 mg) 3 veces/día y la comparación con un placebo, en otros 2 la intervención fue la administración de pilocarpina al grupo tratamiento y la no administración de dicha droga al grupo control, en otro estudio se realizó la comparación entre la administración de pilocarpina y betanecol y su efecto combinado mientras que en los dos restantes se comparó la administración de pilocarpina al comienzo de la terapia radiante con la administración una vez comenzada la misma. El último documento analizado es una guía de práctica clínica.

Calidad metodológica
La calidad metodológica de los estudios incluidos fue buena, sin embargo algunos documentos recuperados al inicio de la revisión tuvieron que ser excluidos por falta de datos relevantes tales como el número de participantes implicados en el estudio, carencias en la metodología seguida, etc. Por lo general, los estudios conseguidos con sus textos completos brindaron información a cerca del proceso de aleatorización y del cegamiento de pacientes, seguidos, de forma menos precisa, del cegamiento de los cuidadores y evaluadores. Los estudios donde sólo fue posible recuperar su resumen por lo general afirman haber realizado doble ciego pero no puede comprobarse ni analizarse su procedimiento ya que éste no se incluye en el resumen.

Resultados
Inicialmente y de acuerdo a los criterios definidos para el diseño del estudio, los participantes y las intervenciones, fueron recuperados 35 estudios. Hubo 9 informes duplicados (recuperados de diferentes bases de datos), y otros 14 fueron excluidos por diversas razones, generalmente debido a que el objetivo del estudio no se ajustaba a los criterios de la revisión, que administraban la pilocarpina por vías diferentes a la oral o que carecían de los datos necesarios para un correcto análisis (ejemplo: carencias en la descripción de la cantidad de individuos analizados, de la metodología utilizada, etc.).

Los 12 estudios utilizables presentaron datos sobre la administración de pilocarpina oral en pacientes con cáncer de cabeza y cuello con síntomas de xerostomía inducida por la terapia radiante e incluyeron un total de 880 pacientes.

En 7 de estos estudios las intervenciones evaluadas fueron administración de pilocarpina 5 mg (de 5 a 15 mg) 3 veces/día y la comparación con un placebo.

En uno de ellos (1), se encontró una mejora significativa en la media de xerostomía subjetiva en el grupo de pilocarpina [que fue de 40,3mm mientras en el grupo del placebo fue de 57mm (p = 0,02)]. La media objetiva de xerostomía fue de 2,2 en el grupo pilocarpina y 2,6 en el grupo placebo (p = 0,01).

Resultados similares se encontraron en otro estudio (10) donde también describieron que las glándulas salivales estimuladas sufrieron un menor descenso del flujo salival durante la radioterapia, concluyendo que la estimulación con pilocarpina reduce los efectos colaterales de la terapia radiante.

En otro (3), cuyo estudio fue realizado en dos fases, se encontró que:
En la primera fase los pacientes del grupo que recibió pilocarpina reportaron una mejor calidad de vida global (p = 0,02) y menos molestias (p = 0,001) comparados con el grupo placebo. No hubo diferencia significativa en el nivel de saliva, xerostomía, y otros síntomas entre ambos grupos.

En la segunda fase: la diferencia entre los grupos fue observada sólo en la xerostomía y el dolor de la mucosa, ambos fueron significativamente más altos en el grupo que recibió pilocarpina que en el grupo placebo (p < 0,05). En otro de estos ensayos (4), las características basales, la enfermedad y la técnica radiante incluyendo el campo y la radiación total, no tuvieron diferencias significativas entre los dos grupos. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre la diferencia subjetiva en xerostomía, incluyendo sequedad de ojos, malestar oral, dificultad de masticar y tragar, hablar y dormir, durante y posteriormente a la radiación entre ambos grupos. Los efectos adversos en ambos grupos no fueron significativamente diferentes. Tampoco se encontraron diferencias en otro de los ensayos (5), donde no hubo diferencias entre el grupo de pilocarpina y el de placebo en la severidad de la xerostomía medida por la escala lineal análoga al mes, 3 y 6 meses de la radioterapia. No hubo diferencias en la severidad de la mucositis (56,3% de los pacientes que recibieron pilocarpina tenían mucositis Grado III/IV comparado con el 50,8% de los tratados con placebo). No hubo diferencias en la calidad de vida notada durante o después de la radioterapia. En otro de los estudios (7) se observó que el grupo placebo tuvo mayor dificultad en la masticación y más dolor bucal. Los resultados del cuestionario de la Calidad de Vida a los 3 y 6 meses fueron de 65% y 50% respectivamente. Hubo diferencias estadísticamente significativas (p = 0,047 y p = 0,049, respectivamente) en la preservación de la función salival en el grupo de pilocarpina, los pacientes que recibieron pilocarpina reportaron dificultades para masticar (75%), actividad (80%), hiposalivación (64%), y gusto (81%). Sin embargo, no se observaron diferencias entre los grupos, a los 3 meses, en la puntuación de mucositis. En el último ensayo de este tipo (8), todos los pacientes se analizaron conjuntamente. La puntuación del HNRQ, de 5,7, disminuyó significativamente a 4,0 (p = 0,0001) por la radioterapia y regresó a los niveles basales (5,8) a los 6 meses de tratamiento. Después del tratamiento, la puntuación de la calidad de vida se recobró pero sin que mejorara la xerostomía. De los dos estudios donde la intervención fue la administración de pilocarpina al grupo tratamiento y la no administración de dicha droga al grupo control se encontró:
En uno de ellos (6) que la excreción de las glándulas salivares disminuyó luego de la terapia radiante. No hubo diferencias estadísticas entre el grupo al que se administró pilocarpina y el grupo control (p < 0,001). En el grupo de la pilocarpina hubo una tendencia a la recuperación de las glándulas salivales 12 meses después del tratamiento pero sin resultar significativa. En el otro (9) se observaron resultados similares, luego de la radioterapia, se encontró un rápido perjuicio de la secreción parotídea y submaxilar (p < 0,001). No hubo diferencias significativas en el grupo tratado con pilocarpina y el grupo control. Sin embargo, la tendencia a recuperarse, en el grupo de pilocarpina, se observó tanto en la glándula parotidea como en la submaxilar, a los 12 meses. No se encontraron diferencias comparando los resultados de VAS en ambos grupos. Llamó la atención que los datos del VAS no se correlacionaban con la disfunción glandular observada en la sialografía. En el ensayo clínico controlado (8), donde se comparó la administración de Pilocarpina preventiva administrada el mismo día de comienzo de la radioterapia con la administración de la misma un día después, se encontró que se produjo un menor desarrollo de los síntomas de xerostomia y un aumento de la producción salival cuando la pilocarpina se administró durante el tratamiento de radioterapia. A esto se suma que los síntomas desaparecieron antes en este grupo. Los efectos colaterales fueron suaves y tolerables. En el otro ensayo clínico controlado aleatorizado (11) donde se utilizó la administración de pilocarpina en ambos grupos, en este caso recibiendo 5 mg de pilocarpina oral 3 veces/día desde el comienzo de la radioterapia por un periodo de 12 semanas la mitad de los participantes y una dosis similar sólo en las segundas 6 semanas desde el comienzo de la radiación el grupo control, se encontró que la pilocarpina, administrada conjuntamente con la terapia radiante, mejoró estadísticamente el flujo salival e indujo un mayor confort del paciente al final de la radioterapia. El confort y los síntomas relacionados con la xerostomía disminuyeron en comparación con los pacientes que recibieron la pilocarpina después de la radiación en la segunda parte de la terapia radiante. Sólo se incluyó un estudio cruzado donde se administró pilocarpina 5 mg 3 veces diarias (con posibilidad de incrementar a 4 veces por día para aumentar el flujo salival), o betanecol 25 mg 3 veces diarias, prescritos por 2 o 3 semanas dependiendo de la necesidad de incrementar o suspender la dosis. En este se observó que el incremento de la saliva en reposo y la saliva estimulada cuando se utilizaron las drogas por separado fue limitada. El incremento fue estadísticamente significativo en la saliva en reposo cuando se utilizaron ambas drogas. No hubo diferencias con respecto a la saliva estimulada. No hubo diferencias al cambiar el orden de administración de las drogas y los efectos colaterales fueron similares en ambos casos. Con respecto a la Guía de Práctica Clínica (12), ésta detalló una población diana de pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello con sintomatología de xerostomía inducida por el tratamiento radiante. Las intervenciones que recomendó fueron:
Pilocarpina (tabletas o solución oral). Otros tratamientos para la xerostomía inducida por radioterapia pero no recomendados: saliva artificial, acupuntura clásica, chicles, bicarbonato de sodio al 1%, betanecol, humidificación, gel oral, dentífrico, xialino, etc.

Recomendaciones:
• Pilocarpina 5 mg 3 veces/día.
• Debe haber evidencia de función glandular salival previa y no contradicciones médicas para utilizar terapia con pilocarpina.
• La duración ideal del tratamiento de pilocarpina es indefinida. La decisión de extender el tratamiento más allá de los 3 meses debe basarse en el juicio clínico y no en la evidencia.
• Es razonable el uso de pilocarpina en pacientes con síntomas de xerostomía a consecuencia de la radioterapia hiperfraccionada o de fracción acelerada.

El respaldo de la evidencia fue por ensayos controlados aleatorizados. Y los beneficios potenciales:
La administración de pilocarpina 5-10 mg 3 veces/día produce respuesta subjetiva incluyendo una mejora en total en los síntomas de xerostomía (Riesgo relativo de mejoramiento (RR): 1,83; intervalo de confidencia del 95%, 1,34 a 2,49; p = 0,00013), sequedad de ojos (RR: 1,60), y necesidad de sustitutos salivales (RR: 2,51; intervalo de confidencia del 95%, 1,51 a 4,15; p = 0,00035).

Discusión
De los 12 estudios incluidos, 9 fueron ensayos clínicos controlados o aleatorizados, 2 fueron estudios de casos y controles prospectivos y una Guía de Práctica Clínica.

Los resultados arrojaron datos por lo general alentadores respecto al uso de la pilocarpina oral para conseguir una mejora en los síntomas de la xerostomía en los pacientes irradiados por un cáncer de cabeza y cuello, sin embargo también mostraron poca o ninguna mejora en el flujo salival de las glándulas afectadas.

La calidad de los estudios fue variable y algunos no pudieron ser utilizados en esta revisión por carecer de datos necesarios. Los que fueron incluidos en la revisión por lo general poseían buena descripción del modo de aleatorización de los participantes y en la mayoría también del modo de cegamiento de éstos, aunque presentaban carencias en la descripción del cegamiento de los controladores (en los que indicaban haber realizado doble ciego) o directamente carecían de dicha información.

Una de las mayores complicaciones a la hora de analizar los resultados fue la falta de homogeneidad de las mediciones, las distintas escalas o cuestionarios utilizados, los tiempos considerados en cada seguimiento y la imposibilidad de acceder a los textos completos de todos los documentos relevantes, por lo que fue imposible la comparación completa de los resultados arrojados en dichos estudios.

Conclusiones
Se encontró que varias intervenciones brindaron algún beneficio en la prevención o reducción de las molestias ocasionadas por la xerostomía inducida por radioterapia para el tratamiento de un cáncer de cabeza y cuello, pudiendo provocar una mejora en la calidad de vida, menores molestias al masticar, hablar y degustar, y menor gravedad de los síntomas de la mucositis; sin embargo, la mejora objetiva del flujo salival de las glándulas afectadas no está clara y, por lo general, los estudios no encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con pilocarpina y los que no.

Los efectos colaterales observados fueron similares en todos los estudios y se reportaron como leves y tolerables, siendo los más comunes el aumento de la sudoración y la frecuencia de la micción, seguidos por náuseas y otras molestias derivadas de su acción simpaticomimética.

Varios estudios analizaron un número reducido de pacientes lo que limitó la fuerza de la evidencia.

Anexo1. Resumen de Estudios incluidos
— Estudio: Haddad P, Karimi M. “A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of concomitant pilocarpine with head and neck irradiation for prevention of radiation-induced xerostomia”. Radiother Oncol 2002; 64 (1): 29-32.
• Método: Ensayo clínico controlado a doble ciego.

Aleatorización al comienzo de la radioterapia en dos grupos: pilocarpina -placebo.
• Participantes: 39 pacientes de entre 18 y 70 años. Dieciocho pacientes fueron incluidos en el grupo de pilocarpina y 21 en el de placebo. La media de edad fue de 42 años y la media de dosis parotídea fue de 5.800 cGy.
• Intervención: Pilocarpina 5 mg 3 veces diarias. Se comenzó la administración al comienzo de la radioterapia y se continuó 3 meses después.
• Comparación: Placebo.
• Resultados: La media de xerostomía subjetiva en el grupo de pilocarpina fue de 40,3 mm y en el grupo del placebo fue de 57 mm (p = 0,02). La media objetiva de xerostomía fue de 2,2 en el grupo pilocarpina y 2,6 en el grupo placebo (p = 0,01). La edad y la dosis parotídea no tuvieron un efecto significativo sobre la xerostomía.
• Recomendación: A.
— Estudio: Gorsky M, Epstein JB, Parrie J, Epstein MS, Le N, Silverman S. “The efficacy of pilocarpine and bethanecol upon saliva production in cancer patients with hyposalivation following radiation therapy”. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004; 97(2): 190-5.
• Método: Ensayo cruzado. “Open label randomized crossover study”.
• Participantes: 42 pacientes con xerostomía (31 hombres y 11 mujeres).

Tratamiento de 3.500 cGy a 7.000 cGy, con las glándulas salivales mayores incluidas en el campo de radiación.
• Intervención: Pilocarpina 5 mg 3 veces diarias (con posibilidad de incrementar a 4 veces por día para aumentar el flujo salival), o betanecol 25 mg 3 veces diarias, prescritos por 2 o 3 semanas dependiendo de la necesidad de incrementar o suspender la dosis.
• Comparación: Betanecol 25 mg 3 veces diarias (hasta 50 mg 3 veces por día en pacientes con efecto limitado).
• Resultados: El incremento de la saliva en reposo y la saliva estimulada cuando se utilizaron las drogas por separado fue limitada.

El incremento fue estadísticamente significativo en la saliva en reposo cuando se utilizaron ambas drogas. No hubo diferencias con respecto a la saliva estimulada.

No hubo diferencias al cambiar el orden de administración de las drogas.

Los efectos colaterales fueron similares.
• Recomendación: B.
— Estudio: Gornitsky M, Shenouda G, Sultanem K, Katz H, Hier M, Black M, Velly AM. “Double-blind randomized, placebo-controlled study of pilocarpine to salvage salivary gland function during radiotherapy of patients with head and neck cancer”. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004; 98(1): 45-52
• Método: Estudio controlado aleatorizado a doble ciego con placebo.
• Participantes: 58 pacientes tratados con dosis media de 5.000 cGy, involucrando las glándulas salivares bilaterales.
• Intervención: 5 mg, PILO, n = 29. Administrada 5 veces diarias durante la radioterapia (primera fase del estudio) y 4 veces diarias las 5 semanas siguientes (segunda fase). La saliva fue recolectada y estimada mediante el método SAXON.
• Comparación: Placebo.
• Resultados: Primera fase: los pacientes del grupo PILO reportaron una mejor calidad de vida global (p = 0,02) y menos molestias (p = 0,001) comparados con el grupo placebo.

No hubo diferencia significativa en el nivel de saliva, xerostomía, y otros síntomas entre ambos grupos.

En la segunda fase: la diferencia entre los grupos fue observada sólo en la xerostomía y el dolor de la mucosa, ambos fueron significativamente más altos en el grupo PILO que en el PLA (p < 0,05).
• Recomendación: A.
— Estudio: Sangthawan D, Watthanaarpornchai S, Phungrassami T. “Randomized double blind, placebo-controlled study of pilocarpine administered during head and neck irradiation to reduce xerostomia”. J Med Assoc Thai 2001, 84, (2): 195-203.
• Método: Ensayo clínico controlado aleatorizado a doble ciego.
• Participantes: 60 pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Cada paciente tenía ambas glándulas parótidas tratadas con una dosis radiante de al menos 50 Gy.
• Intervención: Administración de pilocarpina 5 mg. A la hora de la comida durante la radioterapia. La pilocarpina se administró desde el primer día del comienzo de la radioterapia y continuó hasta que la radiación fue completada. Se evaluaron los síntomas por medio de un cuestionario usando la escala visual análoga (VAS). La evaluación se llevó a cabo: estado basal prerradiación, semanal durante la radiación y mensual hasta seis meses luego de finalizada la terapia radiante.
• Comparación: Placebo.
• Resultados: Las características basales, la enfermedad y la técnica radiante, incluyendo el campo y la radiación total, no tuvieron diferencias significativas entre los dos grupos. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre la diferencia subjetiva en xerostomía, incluyendo sequedad de ojos, malestar oral, dificultad de masticar y tragar, hablar y dormir, durante y posteriormente a la radiación entre ambos grupos. Los efectos adversos en ambos grupos no fueron significativamente diferentes.
• Recomendación: A.
— Estudio: Warde P, O"Sullivan B, Aslanidis J, Kroll B, Lockwood G, et al. “A Phase III placebo-controlled trial of oral pilocarpine in patients undergoing radiotherapy for head-and-neck cancer”. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54(1):9-13.
• Método: Ensayo clínico controlado aleatorizado a doble ciego con placebo.
• Participantes: 130 pacientes con dosis mayor a 50 Gy, con al menos el 50% de ambas glándulas parótidas incluidas en el campo de tratamiento.
• Intervención: Pilocarpina 5 mg 3 veces diarias comenzando el primer día de la radioterapia y continuando un mes luego del tratamiento.

Se midió la severidad de la xerostomía mediante escala lineal análoga. Además se midió la calidad de vida (mediante “McMaster University Head-and-Neck Questionnaire”) y la gravedad de la mucositis (utilizando “Radiation Therapy Oncology Group scales”) durante la radioterapia.
• Comparación: Placebo.
• Resultados: No hubo diferencias entre el grupo de pilocarpina y el de placebo en la severidad de la xerostomia medida por la escala lineal análoga al mes, 3 y 6 meses de la radioterapia.

No hubo diferencias en la severidad de la mucositis (56,3% de los pacientes que recibieron pilocarpina tenían mucositis Grado III/IV comparado con el 50,8% de los tratados con placebo). No hubo diferencias en la calidad de vida notada durante o después de la radioterapia.
• Recomendación: A.
— Estudio: Fuertes Cabero S, Setoain Perego X, Rovirosa Casino A, Mateos Fernandez JJ, Fuster Pelfort, D, et al. “Usefulness of pilocarpine in the prevention of xerostomia in patients with head and neck cancer treated with radiotherapy. Assessment with gammagraphy and salivary flow”. Rev Esp Med Nucl. 2004; 23(4): 259-66.
• Método: Presentado como ensayo controlado aleatorizado.

Sólo se consiguió el resumen y allí se puede interpretar como estudio de casos y controles prospectivo.
• Participantes: 32 pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados con radioterapia (RDT).
• Intervención: Administración de Pilocarpina profiláctica antes de la terapia radiante y durante un año posterior a la misma.
• Comparación: Grupo control con terapia radiante sin administración de pilocarpina.
• Resultados: La excreción de las glándulas salivares disminuyó luego de la terapia radiante. No hubo diferencias estadísticas entre el grupo al que se administró Pilocarpina y el grupo control (p < 0,001). Sin embargo, en el grupo de la pilocarpina hubo una tendencia a la recuperación de las glándulas salivales 12 meses después del tratamiento pero sin resultar significativa.
• Recomendación: B.
— Estudio: Fisher J, Scott C, Scarantino CW, Leveque FG, White RL, et al. “Phase III quality-of-life study results: impact on patients" quality of life to reducing xerostomia after radiotherapy for head-and-neck cancer” RTOG 97-09. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54(1): 9-13.
• Método: Ensayo controlado aleatorizado con placebo.
• Participantes: 214 pacientes con radioterapia, dosis de al menos 50 Gy, con un 50% del volumen de las glándulas salivares mayores involucradas.
• Intervención: Administración de pilocarpina 5 mg.

Se obtuvo saliva estimulada y no estimulada y se completó el cuestionario de calidad de vida “the University of Washington head-and-neck QOL” antes de iniciar la radioterapia y 3 y 6 meses después de la misma.
• Comparación: Placebo.
• Resultados: El grupo placebo tuvo mayor dificultad en la masticación y más dolor bucal.

Los resultados del cuestionario de la Calidad de Vida a los 3 y 6 meses fueron de 65% y 50% respectivamente.

Hubo diferencias estadísticamente significativas (p = 0,047 y p = 0,049, respectivamente) en la preservación de la función salival en el grupo de pilocarpina, los pacientes que recibieron pilocarpina reportaron dificultades para masticar (75%), actividad (80%), hiposalivación (64%), y gusto (81%).

No se observaron diferencias entre los grupos, a los 3 meses, en la puntuación de mucositis.
• Recomendación: A.
— Estudio: Ringash J, Warde P, Lockwood G, O"Sullivan B, Waldron J, Cummings B. “Postradiotherapy quality of life for head-and-neck cancer patients is independent of xerostomia”. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61 (5): 1403-7.
• Método: Ensayo controlado aleatorizado.
• Participantes: 130 pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados con radioterapia.
• Intervención: Administración de pilocarpina oral a 65 pacientes y placebo a otros 65 pacientes durante la radioterapia.

Se midió la calidad de vida mediante el cuestionario Mc Master de radioterapia de cabeza y cuello (HNRQ).

La xerostomía se midió mediante Escala Lineal Análoga.
• Comparación: Placebo.
• Resultados: No se observaron diferencias significativas, todos los pacientes se analizaron conjuntamente.

La puntuación del HNRQ, de 5,7, disminuyó significativamente a 4,0 (p = 0,0001) por la radioterapia.

Regresó a los niveles basales (5,8) a los 6 meses de tratamiento.

Después del tratamiento, la puntuación de la calidad de vida se recobró sin que mejorarra la xerostomía.
• Recomendación: A.
— Estudio: Mateos JJ, Setoain X, Ferre J, Rovirosa A, Navalpotro B, Martin F, Ortega M, Lomena F, Fuster D, Pavia J, Pons F. “Salivary scintigraphy for assessing the protective effect of pilocarpine in head and neck irradiated tumours”. Nucl Med Commun. 2001; 22(6): 651-6.
• Método: Estudio de casos y controles prospectivo de dos grupos, uno con administración de pilocarpina y otro sin ella. (Según puede interpretarse en el resumen).

Estudio presentado como ensayo clínico controlado aleatorizado.
• Participantes: 49 pacientes (media de edad de 61 años, rango: 29-87 años).

26 pacientes recibieron pilocarpina y 23 fueron tratados con radioterapia sin ésta.
• Intervención: 26 pacientes recibieron pilocarpina 5 mg 3 veces por día, empezando un día antes de la terapia radiante.

26 pacientes recibieron pilocarpina y 23 fueron tratados con radioterapia sin recibir pilocarpina y fueron utilizados como grupo control.

Se obtuvo una valoración de la sequedad bucal por medio de sialografía y escala análoga visual (VAS) de cada paciente antes de la radioterapia y durante el primer año después del tratamiento.
• Comparación: No administración de droga activa.
• Resultados: Luego de la radioterapia se encontró un rápido perjuicio de la secreción parotídea y submaxilar (p < 0,001). No hubo diferencias significativas en el grupo tratado con pilocarpina y el grupo control. Sin embargo la tendencia a recuperarse, en el grupo de pilocarpina, se observó tanto en la glándula parotidea como en la submaxilar, a los 12 meses. No se encontraron diferencias comparando los resultados de VAS en ambos grupos. Llamó la atención que los datos del VAS no se correlacionaban con la disfunción glandular observada en la sialografía.
• Recomendación: B.
— Estudio: Nyárády Z, Németh A, Mukics A, Olasz L. Relieving symptoms of xerostomia with oral pilocarpine (Salagen) during irradiation in head and neck cancer (Abstract). J Cranio Maxillofac Surg 2004; 32 (Suppl 1); 230 Abstract No. 459.
• Método: Estudio controlado aleatorizado.
• Participantes: 60 pacientes con cáncer de cabeza y cuello irradiados con una dosis mínima de 50 Gy. Los requisitos fueron que tuvieran ambas parótidas y dos de sus glándulas mayores incluidas en el campo de radiación.
• Intervención: Un grupo recibió pilocarpina 15 mg desde el primer día de radiación. El otro grupo desde el día siguiente del comienzo del tratamiento radiante.

Se midió la secreción salival y siete signos de xerostomía por medio de cuestionario de escala visual análoga desde el día de comienzo de la radioterapia y cada dos semanas hasta 12 semanas siguientes.
• Comparación: Pilocarpina al día siguiente.
• Resultados: Los resultados indican que se produjo un menor desarrollo de los síntomas de xerostomía y un aumento de la producción salival cuando la pilocarpina se administró durante el tratamiento de radioterapia. A lo anterior se suma que los síntomas desaparecieron antes en este grupo. Los efectos colaterales fueron suaves y tolerables.
• Recomendación: B.
— Estudio: Nyárády Z, Németh A, Bán A, Mukics A, Nyárády J, Ember I, Olasz L. “A randomized study to assess the effectiveness of orally administered pilocarpine during and after radiotherapy of head and neck cancer”. Anticancer Res 2006; 26(2B):1557-62.
• Método: Ensayo clínico controlado aleatorizado.
• Participantes: 66 pacientes que recibieron 60 Gy de radiación para tratar un cáncer de cabeza y cuello.
• Intervención: La mitad de los pacientes recibieron 5 mg de pilocarpina oral 3 veces/día desde el comienzo de la radioterapia por un periodo de 12 semanas.

Se midió la secreción de saliva y se utilizó una escala visual análoga para medir la xerostomía diaria y total, la dificultad para dormir, comer y utilizar dentaduras.
• Comparación: Dosis similar de pilocarpina sólo en las segundas 6 semanas desde el comienzo de la radiación.
• Resultados: La pilocarpina, administrada conjuntamente con la terapia radiante, mejora estadísticamente el flujo salival e induce un mayor confort del paciente al final de la radioterapia.

El confort y los síntomas relacionados con la xerostomía disminuyen en comparación con los pacientes que recibieron la pilocarpina después de la radiación en la segunda parte de la terapia radiante.

La calidad de vida, la producción de saliva y los síntomas relacionados con la xerostomía mostraron un progreso significativo al final de las 12 semanas.
• Recomendación: B.
— Estudio: Guía de Práctica Clínica. “Symptomatic treatment of radiation-induced xerostomia in head and neck cancer patients·. National Guideline Clearinghouse. Actualizada en 2004.
• Método: Guía de Práctica Clínica. Respaldo de la evidencia: Ensayos controlados aleatorizados.
• Participantes: Población diana. Pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello con sintomatología de xerostomia inducida por el tratamiento radiante.
• Intervención: Pilocarpina (tabletas o solución oral).

Otros tratamientos para la xerostomía inducida por radioterapia pero no recomendados: saliva artificial, acupuntura clásica, chicles, bicarbonato de sodio al 1%, betanecol, humidificación, gel oral, dentífrico, xialino, etc.
• Comparación: —
• Resultados: Beneficios potenciales:
La administración de pilocarpina 5-10 mg 3 veces/día produce respuesta subjetiva incluyendo una mejora en total en los síntomas de xerostomía (RR: 1,83; intervalo de confidencia del 95%, 1,34 a 2,49; p = 0,00013), sequedad de ojos (RR: 1,60) y necesidad de sustitutos salivales (RR: 2,51; intervalo de confidencia del 95%, 1,51 a 4,15; p = 0,00035).

Recomendaciones:
— Pilocarpina 5 mg 3 veces/día.
— Debe haber evidencia de función glandular salival previa y no contradicciones médicas para utilizar terapia con Pilocarpina.
— La duración ideal del tratamiento de pilocarpina es indefinida. La decisión de extender el tratamiento más allá de los 3 meses debe basarse en el juicio clínico y no en la evidencia.
— Es razonable el uso de pilocarpina en pacientes con síntomas de xerostomía a consecuencia de la radioterapia hiperfraccionada o de fracción acelerada.
• Recomendación: Muy recomendada (mayoría de 3 y 4).

Anexo 2
Guía para puntuar la valoración global
— Muy recomendada: La mayoría de los ítems de la guía recibe puntuación alta (3 o 4) y la puntuación de la mayoría de las áreas se encuentra por encima del 60%. Esto indica que la guía presenta una elevada calidad global y que podría considerarse su uso en la práctica sin condiciones o modificaciones.
— Recomendada (con condiciones o modificaciones): Existe un número similar de ítems con puntuación alta (3 o 4) o baja (1 o 2) y la puntuación de la mayoría de las áreas se encuentra entre el 30 y el 60%. Esto indica que la guía presenta una calidad global moderada. Ello podría deberse también a que la guía carece de información, o bien ésta es insuficiente, para algunos de los ítems. Podrá considerarse el uso de esta guía en la práctica con condiciones o si se realizan modificaciones (y se proporciona suficiente información en el procedimiento de desarrollo de la guía), particularmente cuando no se encuentran disponibles otras guías sobre la misma materia clínica.
—No recomendada: La mayoría de los ítems reciben puntuación baja (1 o 2) y la puntuación de la mayoría de las áreas se encuentra por debajo del 30%. Esto indica que la guía presenta una calidad global baja y defectos importantes. Por lo tanto, no se recomienda su uso en la práctica.

Bibliografía

1. Haddad P, Karimi M. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of concomitant pilocarpine with head and neck irradiation for prevention of radiation-induced xerostomia. Radiother Oncol 2002; 64 (1): 29-32.

2. Gorsky M, Epstein JB, Parrie J, Epstein MS, Le N, Silverman S. The efficacy of pilocarpine and bethanecol upon saliva production in cancer patients with hyposalivation following radiation therapy”. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004; 97(2): 190-5.

3. Gornitsky M, Shenouda G, Sultanem K, Katz H, Hier M, Black M, Velly AM. Double-blind randomized, placebo-controlled study of pilocarpine to salvage salivary gland function during radiotherapy of patients with head and neck cancer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004; 98(1): 45-52.

4. Sangthawan D, Watthanaarpornchai S, Phungrassami T. Randomized double blind, placebo-controlled study of pilocarpine administered during head and neck irradiation to reduce xerostomia. J Med Assoc Thai 2001, 84, (2): 195-203.

5. Warde P, O"Sullivan B, Aslanidis J, Kroll B, Lockwood

G, et al. A Phase III placebo-controlled trial of oral pilocarpine in patients undergoing radiotherapy for head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54(1): 9-13.

6. Fuertes Cabero S, Setoain Perego X, Rovirosa Casino A, Mateos Fernandez JJ, Fuster Pelfort, D, et al. Usefulness of pilocarpine in the prevention of xerostomia in patients with head and neck cancer treated with radiotherapy. Assessment with gammagraphy and salivary flow. Rev Esp Med Nucl. 2004; 23(4): 259-66.

7. Fisher J, Scott C, Scarantino CW, Leveque FG, White RL, et al. Phase III quality-of-life study results: impact on patients" quality of life to reducing xerostomia after radiotherapy for head-and-neck cancer–RTOG 97-09. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54(1): 9-13.

8. Ringash J, Warde P, Lockwood G, O"Sullivan B, Waldron J, Cummings B. Postradiotherapy quality of life for head-and-neck cancer patients is independent of xerostomia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61 (5): 1403-7.

9. Mateos JJ, Setoain X, Ferre J, Rovirosa A, Navalpotro B, Martin F, Ortega M, Lomena F, Fuster D, Pavia J, Pons F. Salivary scintigraphy for assessing the protective effect of pilocarpine in head and neck irradiated tumours. Nucl Med Commun. 2001; 22(6): 651-6.

10. Nyarady Z, Nemeth A, Mukics A, Olasz L. Relieving symptoms of xerostomia with oral pilocarpine (Salagen) during irradiation in head and neck cancer (Abstract). J Cranio Maxillofac Surg 2004; 32 (Suppl 1); 230 Abstract No. 459.

11. Nyárády Z, Németh A, Bán A, Mukics A, Nyárády J, Ember I, Olasz L. A randomized study to assess the effectiveness of orally administered pilocarpine during and after radiotherapy of head and neck cancer. Anticancer Res 2006; 26(2B):1557-62.

12. Guía de Práctica Clínica. Symptomatic treatment of radiation-induced xerostomia in head and neck cancer patients. National Guideline Clearinghouse. Actualizada en 2004.

Bibliografía adicional
(de consulta y de estudios excluidos)

13. Ngeow WC, Chai WL, Rahman RA, Ramli R. Managing complications of radiation therapy in head and neck cancer patients: Part I. Management of xerostomia. Singapore Dent J. 2006; 28(1):1-3.

14. Kahn ST, Johnstone PA. Management of xerostomia related to radiotherapy for head and neck cancer. Oncology (Williston Park). 2005; 19(14):1827-32; discussion 1832-4, 1837-9.

15. Nieuw Amerongen AV, Veerman EC. Current therapies for xerostomia and salivary gland hypofunction associated with cancer therapies. Support Care Cancer 2003; 11(4):226-31. Epub 2002 Oct 22
16. Symonds RP. Treatment-induced mucositis: an old problem with new remedies. Br J Cancer. 1998; 77(10):1689-95.

17. Lortholary O, Dupont B. Antifungal prophylaxis during neutropenia and immunodeficiency. Clin Microbiol Rev 1997; 10(3):477-504.

18. De Pauw BE. Practical modalities for prevention of fungal infections in cancer patients. Eur J Clin Microbiol Rev 1997 Jan; 16(1):32-41.

19. Verdi CJ. Cancer therapy and oral mucositis. An appraisal of drug prophylaxis. Drug Saf. 1993; 9(3):185-95.

20. Chambers MS, Keene HJ, Toth BB, Lemon JC, Gallagher SC, Martin CG, Martin JW. Mutans streptococci in xerostomic cancer patients after pilocarpine therapy: a pilot study. Oral Surg, Oral Med, Oral Path, Radiol Endod 2005; 99 (2): 180-4.

21. Bardet E, Martin L, Calais G, Tuchais C, Bourhis J, Rhein B, Feham N, Alphonsi M. Preliminary data of the GORTEC 2000-02 phase III trial comparing intravenous and subcutaneous administration of amifostine for head and neck tumors treated by external radiotherapy. Semin Oncol 2002; 29 ( 6 suppl 19): 57-60.

22. Papas AS, Sherrer YS, Charney M, Golden HE, Medsger Jr TA, Walsh BT, Trivedi M, Goldlust B, Gallagher SC. Successful treatment of dry mouth and dry eye symptoms in Sjogren"s syndrome patients with oral pilocarpine: a randomized, placebo-controlled, dose-adjustment study. J Clin Rheumatol 2004; 10 (4): 169-77.

23. Anonymous. Oral pilocarpine: new preparation. Xerostomia after radiation therapy: moderately effective but costly. Prescrire Int 2002; 11 (60): 99-101.

24. Götrick B, Akerman S, Ericson D, Torstenson R, Tobin G. Oral pilocarpine for treatment of opioid-induced oral dryness in healthy adults. J Dent Res 2004; 83 (5): 393-7.

25. Bernardi R, Perin C, Becker FL, Ramos GZ, Gheno GZ, Lopes LR, Pires M, Barros HM. Effect of pilocarpine mouthwash on salivary flow. Braz J Med Biol. Res 2002; 35 (1): 105-10.

26. Frydrych AM, Davies GR, Slack-Smith LM, Heywood J. An investigation into the use of pilocarpine as a sialagogue in patients with radiation induced xerostomia. Aust Dent J 2002; 47(3):249-53.

27. Guía de Práctica Clínica. Oral hygiene care for functionally dependent and cognitively impaired older adults. University of Iowa Gerontological Nursing Interventions Research Center, Research Dissemination Core – Academic Institution. 2002 Nov. 48 pages. NGC:002837.

28. Zakrzewska JM, Forssell H, Glenny AM. Intervenciones para el tratamiento del síndrome de ardor bucal (Revisión Cochrane traducida). En: la Biblioteca Cochrane Plus, 2006, número 1. Oxford: Update Software Ltd. Fecha de la modificación más reciente: 29 de agosto de 2001. Fecha de la modificación significativa más reciente: 15 de noviembre de 2004
29. Clarkson JE, Worthington HV, Eden OB. Intervenciones para la prevención de la mucositis oral en pacientes que reciben tratamiento para el cáncer (Revisión Cochrane traducida). En: la Biblioteca Cochrane Plus, 2006, número 1. Oxford: Update Software Ltd. (Traducida de The Cochrane Library, 2006 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación significativa más reciente: 23 de mayo de 2003.

30. Brennan MT, Shariff G, Lockhart PB, Fox PC. Treatment of xerostomia: a systematic review of therapeutic trials. Dent Clin North Am 2002; 46(4): 847-56.

31. AGREE Collaboration (sede web) St George"s Medical school, Londres, Junio de 2001. (Creado en Marzo de 2004. Acceso Abril de 2006). Disponible en http://www.agreecollaboration.org