Donate Castro, Elisa. Licenciada en Bioquímica. Licenciada en Biología molecular. Especialista en genética clínica. Directora de ORIGEN

Frías López, M.ª Cruz / Ignacio Balda García. Odontólogo. Profesor Asociado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Europea de Madrid / Miguel Carasol Campillo. Médico estomatólogo. Profesor Ayudante, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Europea de Madrid. Madrid

Resumen
La periodontitis es una enfermedad multifactorial, son muchos los elementos que intervienen en su desarrollo, y estos no afectan de la misma forma a las personas ya que el componente genético es el que logra que un individuo sea más sensible a unos factores de riesgo que a otros.

Estudios en gemelos y en familias demuestran la evidencia de la susceptibilidad genética en la enfermedad periodontal. Existen muchos genes cuyos polimorfismos pueden intervenir en el desarrollo de los distintos tipos de periodontitis, se trata de pequeñas alteraciones en los genes que logran modificar la funcionalidad de determinadas proteínas implicadas en la respuesta inmune, como los receptores FMLP de los neutrófilos, receptores CD14 de los macrófagos, citoquinas como Interleuquina 1. Como la respuesta inmune ha de estar altamente coordinada, variaciones tanto por exceso como por defecto hacen que se descontrole y se llegue a estados patológicos como la periodontitis.

El estudio de los genes que se encuentran alterados en un individuo va a permitir conocer su susceptibilidad a padecer la enfermedad e intentar prevenirla o controlarla adoptando medidas preventivas y tratamientos mucho más agresivos.

La era postgenómica
Hoy en día podemos considerar que se ha terminado la Era Genómica, en la que se ha conseguido secuenciar el genoma humano, y hemos pasado a la Era Proteómica, en la que se intentan identificar la codificación de las proteínas del ser humano, ya que en definitiva son las responsables de la estructura y funcionamiento de un organismo vivo. Cuando alguno de los genes implicados se altera por alguna mutación, la regulación de las proteínas se afecta por mecanismos diferentes: se pueden sintetizar proteínas defectuosas (el cambio de una base puede modificar la estructura tridimensional de una proteína e impedir que ésta realice su función). También es posible que la mutación impida que se exprese una proteína, o que esta lo haga en exceso.

Por esta razón, el conocimiento de la codificación de la síntesis proteica, el funcionamiento de las mismas y las alteraciones que pueden producirse como consecuencia de déficit genéticos de índole diversa va a ser fundamental en el futuro inmediato del control de las ciencias médicas (2).

Factores que intervienen en el desarrollo de las periodontitis
Para poder comprender cómo los avances en genómica y proteómica van a beneficiar a la práctica de la Odontología, hay que tener muy claro cuáles son los factores que contribuyen al inicio y progresión de las principales enfermedades bucales, siendo la periodontitis una de las más significativas.

Son muchos los factores que intervienen en el proceso patogénico de las periodontitis, como son la presencia de determinadas bacterias agresivas para los tejidos de soporte dentario, la acción deletérea del tabaco y/o el estrés, las complicaciones provocadas por algunos tipos de enfermedades como la diabetes mellitus, etc. Pero todos estos factores conocidos como “de riesgo”, no afectan de la misma manera a las distintas poblaciones ni a las mismas personas en determinados momentos de su vida, por lo que es aquí donde entra en juego el factor genético, ya que estas diferencias se deben fundamentalmente a la existencia de distintas modificaciones en los genes, conocidas como polimorfismo genético (1).

En esencia, de cada gen que poseemos existen dos copias, una heredada de nuestro padre y otra de nuestra madre, y cada una de estas copias recibe el nombre de alelo.

Un polimorfismo genético se define como la existencia de dos o más formas alternativas de un gen (alelos) en una población, de tal manera que la menos frecuente está presente en más de un uno por ciento de la población. Los polimorfismos genéticos pueden ser inocuos y esto explicaría por qué se han ido distribuyendo a lo largo de generaciones entre una determinada población sin provocar patología objetivable (3). Pero llega un momento en que pueden dejar de ser inofensivos y provocar determinados tipos de alteraciones.

Por ejemplo, en la Corea de Huntington y la Distrofia miotónica se producen unas mutaciones dinámicas que dan lugar a lo que se conoce como la expansión de tripletas, de tal forma que se produce la repetición de tres bases un número determinado de veces (9).

Los polimorfismos funcionales pueden afectar a genes modificadores intrínsecos, como por ejemplo las variaciones que se producen en la secuencia del promotor de APOE, lo cual puede contribuir al riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer (3).

Evidencia de la susceptibilidad genética en la enfermedad periodontal: estudios en gemelos y estudios en familias.

Michalonicz (7) demostró sobre 117 pares de gemelos adultos (64 pares monocigóticos y 52 pares heterocigóticos) una clara relación entre el polimorfismo genético y la enfermedad periodontal. Se evaluaron clínicamente parámetros como la profundidad de sondaje, la pérdida de inserción y los índices de placa y gingival. Este estudio demostró que las diferencias en la pérdida de inserción entre gemelos monocigóticos (genéticamente idénticos) sólo se debía a factores ambientales, mientras que las diferencias en la pérdida de inserción en gemelos heterocigóticos era debido tanto a factores ambientales como a factores genéticos, llegando a la conclusión de que el 50 por ciento de las variaciones en la pérdida de inserción tenían influencia hereditaria.

Durante los últimos 15 años se han llevado a cabo un gran número de estudios intentando demostrar el carácter hereditario familiar de ciertos tipos de periodontitis, especialmente las formas más agresivas.

La observación de una agregación familiar en ciertas periodontitis agresivas parece consistente con un componente hereditario, aunque la evidencia de la existencia de una herencia autosómica dominante (estudios realizados sobre población de Estados Unidos) o de una herencia autosómica recesiva (poblaciones de Europa y Suramerica) es muy difícil de determinar. Aún así, también hay que tener en cuenta que el ambiente familiar común y la transmisión familiar de ciertos microorganismos afectan sobremanera aestos patrones de enfermedad.

Varios estudios han demostrado que son muchos los genes cuyos polimorfismos pueden intervenir en el desarrollo de los distintos tipos de periodontitis, por lo que a esta entidad se la puede considerar como una enfermedad multigénica. Aunque son genes relativamente poco importantes, sí tienen una asociación significativa con un marcado riesgo de padecer la enfermedad
Los principales genes asociados a las distintas periodontitis se presentan en las Tablas 1 y 2 (1).

La alteración del complejo genético que regula el metabolismo de la Interleuquina 1 es uno de los que más se ha estudiado en relación con la progresión de la enfermedad, y en el que se basa el único test genético comercializado actualmente (PST). En esta situación se tiene que producir un determinado polimorfismo en los genes que controlan los niveles de la citoquina IL-1 (mediadora de la respuesta inflamatoria en la inmunidad innata). El polimorfismo implica que esta citoquina se sintetiza en exceso, lo que origina que sus efectos inicialmente beneficiosos se vuelven contraproducentes, ya que, en esta situación, IL-1 activa la reabsorción del hueso de forma exagerada y estimula la hiperproducción de prostaglandina E2, lo cual aumenta a su vez la destrucción ósea (1).

Otros polimorfismos relacionados con el riesgo de padecer formas de periodontitis agresiva son por ejemplo los ligados al receptor FMLP de los neutrófilos, al receptor de la vitamina D o al de la Interleuquina 4.

Hoy en día sabemos que los principales desencadenantes de la enfermedad periodontal son determinadas bacterias patógenas, que al instalarse en la cavidad oral y colonizar el surco gingival desencadenan la respuesta inmune correspondiente. La mayoría de estas bacterias son Gram negativas, y por tanto tienen en su superficie un lipopolisacárido que va a dar lugar a la activación inespecífica de los neutrófilos en el surco periodontal, gracias a un receptor que poseen en su superficie celular (receptor de lipopolisacárido FMLP). Sin embargo, si el gen de este receptor se encuentra mutado o tiene un determinado polimorfismo que altera su función, no se producirá la activación de los neutrófilos, lo cual complicará la función defensiva natural que aportan estas células, tan necesaria en los primeros momentos de la infección bacteriana.

Los macrófagos también actúan a nivel del surco gingival, entrando en contacto con las bacterias Gram negativas gracias a su receptor CD14. Al unirse al lipopolisacárido bacteriano provoca una señal que activa a los neutrófilos y estimula la liberación de determinadas citoquinas, como IL-1, IL-6, IL-12 y TNFa , todas las cuales están implicadas en la reabsorción del hueso y la destrucción del colágeno.

Por su parte, las células endoteliales actuarían en una fase previa a la llegada de los macrófagos, estimulando la activación de los mismos a través de la producción de IL-1ß (4).

Esta respuesta del sistema inmune ha de estar altamente coordinada, ya que cuando uno de sus componentes fracasa, ya sea por exceso o por defecto de producción o función, la respuesta inmunológica se descontrola. En unos casos la ausencia de una de las citoquinas hace que la respuesta no sea lo suficientemente efectiva como para evitar la infección: tal es el caso de ratones que no pueden producir IL-1, con lo que tienen una respuesta inflamatoria defectuosa (4). En otras situaciones, una producción excesiva de citoquina llega a dañar los tejidos del propio individuo, con lo que la respuesta del sistema inmune deja de ser beneficiosa y pasa a ser perjudicial (5).

Aplicación clínica de la información genética
La aplicación clínica de las pruebas genéticas debe dar contestación a la siguiente pregunta: ¿Cuál es la posibilidad de que un paciente desarrolle la enfermedad periodontal o que ésta progrese? La respuesta a esta pregunta es la base del actual test genético disponible sobre el polimorfismo de la IL-1.

Aunque los datos disponibles hoy en día no implican definitivamente que un paciente genotipo positivo vaya a desarrollar enfermedad o formas severas de enfermedad debido a los resultados falsos positivos y negativos; sí es cierto que este test permite predecir una cierta susceptibilidad de ese paciente a desarrollar enfermedad.

De esta manera, cuando se utilizan las pruebas genéticas con un propósito prospectivo, el clínico deberá valorar si los resultados del test van a modificar su comportamiento en cuanto a dar un tratamiento diferente a los pacientes con un genotipo positivo. Por otro lado, se debe valorar si estos resultados positivos son suficientes para analizar de forma más estrecha otros factores etiológicos de la enfermedad, como son la placa dental, el tabaco, la diabetes, etc., puesto que todos estos factores ambientales de riesgo pueden desencadenar una actividad inapropiada de los genes problema. Al actuar de forma precoz sobre estos factores se podría prevenir el inicio de la enfermedad o al menos conseguir que la evolución de la misma fuera más leve (6).

Posibilidades para mejorar el futuro de la patología médica
Actualmente la Terapia Génica es una posibilidad terapéutica con grandes expectativas. Aunque únicamente se ha aplicado en determinadas enfermedades muy graves debidas a la alteración de un único gen, y en las que la alteración genética conllevaría a la muerte del paciente, estamos ante una técnica que va a causar una revolución en todos los campos de la medicina en cuanto se solventen ciertos inconvenientes.

¿En qué consiste la Terapia Génica?
Básicamente se basa en la sustitución de un gen defectuoso por otro “sano” mediante su introducción en las células del paciente a través de un vector.

El primer ensayo de este tipo se realizó en 1990 en niños con Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID) o “niños burbuja”, a los que se introdujo el gen que codifica la síntesis de la enzima adenosin desaminasa. En 1995 se publicaron los primeros resultados positivos de este experimento (8).

Desde entonces se han utilizado muchos tipos de vectores genéticos, aunque normalmente se emplean virus atenuados. Por ejemplo, en el caso anterior se utilizó un retrovirus. De esta forma, en el genoma del retrovirus se inserta el gen en cuestión y aquel se encarga de introducirlo en el ADN del individuo enfermo. Un posible problema de esta técnica es que los retrovirus pueden originar mutaciones por inserción, ya si se introduce el gen terapéutico en medio de la secuencia de otro gen que hasta entonces funcionaba normalmente, se puede alterar la actividad del mismo (8).

Al utilizar adenovirus como vectores no se provocan este tipo de mutaciones, ya que no insertan su carga genética en el ADN del paciente. La contrapartida es que, debido a este procedimiento, su duración de actividad en el huésped es limitada, variando de semanas a meses.

Aunque uno de los problemas más importantes que plantea la terapia génica es la extrapolación de los trabajos realizados en ratones a los seres humanos, actualmente se estudian en estos últimos varias enfermedades, tanto hereditarias como adquiridas. El enfisema pulmonar (gen antitripsina 1), la fibrosis quística (CFTR), la hipercolesterolemia familiar y la Inmunodeficiencia Combinada Severa son ejemplos de trabajos en la patología hereditaria, mientras que el sida y determinados tipos de cáncer se emplean para la investigación sobre enfermedades adquiridas. El estudio de la mayoría de estos procesos no va a pasar a la investigación clínica antes de que se tengan resueltos en el mayor grado posible los problemas de investigación básica (8).

Conclusiones
De todo lo anteriormente expuesto se deduce que la genética va a jugar un papel fundamental en el entendimiento y manejo clínico de muchas enfermedades.

En el caso de las patologías bucales, y más concretamente las periodontales, la aplicación de las técnicas genéticas a la práctica clínica será sumamente útil en tres aspectos:

1. Prevención
El conocimiento de la susceptibilidad a padecer la enfermedad en pacientes muy jóvenes, sobre todo en aquellos con antecedentes familiares claros, permitirá establecer un protocolo de revisiones periódicas que impida el desarrollo de la enfermedad o permita su tratamiento en fases iniciales, disminuyendo de forma notable el peligro de pérdida de soporte dentario.

2. Evaluación del riesgo
en pacientes ya

afectados
La genética ayudará a detectar a los pacientes con enfermedad periodontal agresiva, mejorando el control de su patología a través de un tratamiento periodontal inicial más agresivo, el empleo coadyuvante de antibióticos específicos, las visitas de mantenimiento más frecuentes, etc.

3. Terapia Génica
El objetivo final de esta ciencia sería la sustitución de los genes presuntamente implicados en el desarrollo de una patología por otros “normales”, aplicándose en los casos considerados de muy alto riesgo o de difícil tratamiento. La aplicación de estas técnicas en el manejo de las periodontitis es complicado, ya que se trata de enfermedades multigénicas, pero sí que se podría intentar en alguna patología en la que sólo se encuentre afectado un gen, como es el caso del Síndrome de Papillon-Lefevre, en el que está descrita la alteración del gen que codifica la síntesis de la Catepsina C.

En definitiva, el odontólogo ha de conocer las posibilidades de las técnicas genéticas en el manejo de las enfermedades periodontales, ya que esta ciencia revolucionará en los próximos años el ejercicio clínico de la odontología a todos los niveles. v

Bibliografía

1. Schenkein H.A. Finding genetic risk factors for periodontal diseases: is the climb worth the view? Periodontology 2000, 2002; 30: 79-90.

2. Lewin, B. From Genes to Genomes. En Lewin B. Eds. Genes VII. 7.ª edición. Cambridge, Massachussets. Oxford University Press, 2000, 37-63.

3. Griffiths A, Miller J, Suzuki D, Lewontin R, Gelbart W. Análisis Mendeliano. En Griffiths A, Miller J, Suzuki D, Lewontin R, Gelbart W. Eds. Introducción al análisis genético. 5.ª edición. Madrid. MacGraw-Hill Interamericana, 1993, 21-47.

4. Abbas A, Lichtman A, Pober J. Citoquinas. En Abbas A, Lichtman A, Pober J Eds. Inmunología celular y molecular. 3.ª edición, Madrid, MacGraw-Hill Interamericana. 1999, 276-308.

5. Hart TC, Kornman K. Genetic fators in the patogénesis of periodontitis. Periodontology 2000, 1997; 14: 202-15.

6. Nares S. The genetic relationship to periodontal disease. Periodontology 2000, 2003; 32: 36-49.

7. Hodge P, Michalowicz B. Genetic predisposition to periodontitis in children and young adults. Periodontology 2000, 2001; 26: 113-134.

8. Izquierdo M. Transferencia génica a organismos enteros. En Izquierdo M. Ed. Ingeniería genética y transferencia génica. 1.ª edición. Madrid, Pirámide, 1999, 239-280.

9. Mueller R, Young ID. Tecnología del AND recombinante. En Mueller R, Young ID. Eds. Genética Médica. 10.ª edición, Madrid, Marban, 2001, 55-80.